研究対象の疾患

神経線維腫症Ⅰ型(NF1)

■主任研究者
大阪大学大学院 医学系研究科 皮膚科学教室/金田眞理

想定される薬効機序

神経線維腫症1型 (NF1)はNF1遺伝子の異常の結果Rasが恒常的に活性化する為にRAS-MAPK, PI3K-AKT-mTOR の系が活性化され、全身の神経線維腫と同時に褐色斑や骨や血管などに様々な異常を呈する疾患である。NF1の腫瘍発生には、シュワン細胞のNF1遺伝子のLOHと同時に微小環境の異常が重要である。mTORC1はRAS-MAPK系と同様に腫瘍の増殖に関係するのみならず、オートファジーやアポトーシス、免疫制御など様々な作用を有しており、NF1の腫瘍の微小環境の調節にも関与していると考えられる。従って、mTORC1阻害剤のシロリムスはNF1の腫瘍増殖と微小環境の両方を抑制することによりNF1の神経繊維種を抑制すると考えられる。
シロリムスは血中から皮膚へ移行しにくい薬剤である為、皮膚組織によく吸収され、血中に移行しにくいシロリムスの局所外用剤は、NF1の皮膚腫瘍には内服薬以上に安全で有効と考えられる。

疾患における効果

2015年~2017年にかけてNF1の皮膚腫瘍に対してプラセボと0.2%,
0.4%シロリムス外用剤の局所塗布による二重盲検試験が行われ、CTによる腫瘍体積縮小効果では、濃度依存性の腫瘍増殖抑制効果が認められ、物差しによる腫瘍径測定では0.2%群と実薬群で有意差が認められた。この結果に基づいて、2018年から国内4施設による、医師主導の3相試験が進行中であるが、現時点では結果はまだ出ていない。